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浅谈药物晶型的XRPD表征专利保护
时间: 2018-10-24张晓影 李小爽

众所周知,化合物的多晶型是一个普遍存在的现象。同一化合物分子在堆积、排列方式上的不同,会产生具有不同微观结构的晶型,这些晶型在熔点、溶解度、密度、稳定性等方面可能会有显著的区别,因此药物晶型对药物的溶解度、生物利用度、稳定性、疗效以及安全性等可能会有比较大的影响。


当前,药物晶型问题已经成为创新药、仿制药在研发过程中必不可少,甚至是至关重要的环节之一,倘若研发不出合适的晶型,那么创新药的成药性就会遭到质疑,仿制药的注册申报也会危险重重。


除了修饰与改进药物的某些性质,对于药物晶型的研究,更重要的一个目的是延长市场保护的专利链。对于原研药企业而言,一般在药物专利布局中,从化合物申请到多晶型药物、化合物制剂、用途等环环相扣,可以延长基础专利保护的期限,获得更长时间的垄断,同时对仿制药企业形成专利保护壁垒;而对于仿制药企业而言,通过研发不同的药物晶型并请求专利保护,可以绕开原研药企的专利保护壁垒,形成自己的知识产权,在激烈的竞争中博取一席之地。


在药物晶型专利的撰写过程中,需要对药物的新晶型进行表征以使其与现有的无定形或晶型区分开,同时通过表征也可以将该新晶型与随后生产的晶型进行比较,以便在后续权利实施和维护时易于进行侵权判定,从而保护自己的权益。药物晶型的主要表征手段包括X-射线衍射(XRD)、热分析(DSC)、热重分析(TGA)、红外光谱(IR)、拉曼光谱(RS)等。在以上表征手段中,X-射线粉末衍射的地位高于其他表征方式,而使用X-射线粉末衍射表征晶型时,峰位置是图谱鉴别的最主要特征。然而,由于《专利审查指南》1中并没有关于晶型的审查方面的介绍,药物晶型领域内缺少统一的审查标准,因此使得审查员与申请人在确定表征新晶型的特征峰个数方面经常存在分歧。


例如,某专利申请要求保护的独立权利要求为“一种依洛昔巴特的结晶单水合物,其是依洛昔巴特的结晶修饰物IV,该结晶修饰物IV具有利用CuKα1辐射获得且在2θ位置6.3 ± 0.2、19.4± 0.2、10.2 ± 0.2、10.5 ± 0.2、9.4 ± 0.2和9.5 ± 0.2处具有峰的XRPD图案”。即,以上独立权利要求利用XRPD图案中的六个特征峰来表征依洛昔巴特的结晶修饰物IV。


在实质审查过程中,审查员在审查意见中指出:该独立权利要求仅采用少数几个XRPD衍生峰表征依洛昔巴特的结晶修饰物IV,这并不能确定这些峰表征的晶体就是申请人实际制备得到的晶体。在类似的其他药物晶型申请中,在审查意见通知书中也同样存在类似的意见。明显地,审查员倾向于让申请人将XRPD图案中更多的峰甚至是所有峰限定至该独立权利要求中来表征依洛昔巴特的结晶修饰物IV。


然而,如果通过XRPD图案中更多的峰限定该独立权利要求的依洛昔巴特的结晶修饰物IV,将使该权利要求的保护范围非常窄,从而不适当地限定该权利要求的保护范围。对于申请人来说,他很难证明该权利要求的可能侵权。例如,因为样品含有小量的污染物,因此衍射剂不能很好的校准,这使得该独立权利要求要求保护的XRPD衍生峰中的一个在声称的侵权产品的XRPD中缺失,则被诉产品不能被认为是侵权的,这将使得整个权利要求没有意义。因此,采用合理数量的XRPD衍生峰表征新晶型是重要的。


粉末衍射文件(PDF),其是由国际衍射数据中心(ICDD)遵循的数据库。PDF-4/有机物数据库目前含有多于五十万的有机化合物,其中约11,600种药物。基于教授Hanawalt开发的方法,其在1930的创始工作导致PDF数据库结构的发展,该数据库给出了其包含的每种固体化合物的八个最重要的XRPD峰。使用该数据库,可以通过比较该化合物的八个最重要的XRPD峰与数据库中的峰确认该特定固体有机化合物。换言之,八个峰被认为足以确认未知化合物的结晶形式。在化合物已知的情况下,少于八个峰足以表征特定的晶型,并将其与其他晶型区分开。相比于XRPD图案中更多的峰,如果权利要求限定结晶修饰物的少数(如以上提及的六个)最相关的XRPD峰,则该权利要求可以更容易用于确定侵权,只要侵权产品的样品示出依洛昔巴特的结晶修饰物的至少这几个最重要的XRPD峰即可。


从粉末衍射文件(PDF)可以看出,在撰写独立权利要求时,申请人并不需要用所有的XRPD峰来表征药物新晶型。申请人和代理人需要综合考虑上述问题,合理选择表征特定晶型的XRPD衍生峰的数目,使得独立权利要求能够保护合理的范围。同时,在实质审查过程中,当审查员指出采用少数几个XRPD衍生峰不能表征特定晶型时,我们可以尝试利用以上关于粉末衍射文件(PDF)的描述进行争辩,从而增强说服力。


以上是笔者在代理工作中遇到的一些情况,与大家一起分享,旨在为申请人和代理人在撰写化合物晶体发明的权利要求书时提供一些参考和帮助,仅起抛砖引玉的作用,如有不妥之处,希望读者多加指正。


参考文献


1.《专利审查指南》,知识产权出版社,2010


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