从反应停事件出发,浅谈手性化合物专利的新颖性和创造性判断
时间: 2019-08-01 北京康信知识产权代理有限责任公司 陈知宇 阅读量:

前言


写这篇小文章的契机是某一天做新申请定稿的时候在网上检索thalidomide一词的含义时跃入眼帘的令人心惊的照片。Thalidomide就是那场著名的“反应停事件”的罪魁祸首沙利度胺的英文名。作为一只标准“生物狗”,先前对该事件也有所耳闻,但直到这次新申请定稿,才对“反应停事件”的来龙去脉有了更深入的了解,在这里,也把我在阅读了“反应停事件”后对手性化合物专利的新颖性和创造性判断的一点点小小心得分享给大家。

 

正文


Thalidomide,沙利度胺,化学名:α-酞胺哌啶酮(α-N-phthalidoglutamide),是一种合成谷氨酸衍生物。


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(图片来源:百度)


从沙利度胺的化学式可以清楚看出,它是一种典型的手性化合物。那么,手性化合物究竟是什么呢?根据定义,手性化合物是指分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的一类化合物,将互为镜像关系而又不能重合的一对化合物结构,也称为对映异构体。


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手性化合物的示意图(图片来源:百度百科)

 

与我们的手的结构和功能上可以类比一样,许多手性化合物的对映体之间有许多相同的理化性质,如熔点、溶解度、发生相同类型的化学反应等等,但也有许多手性化合物的对映体之间的理化性质有极大的差异,如旋光性、气味、与手性物质相互作用产生不同的产物,特别是许多与生物体密切相关的生化反应中,均和物质的手性相关联。

 

在人们没有认识到手性化合物的性质差异的重要性之前曾发生了数起与之有关的医疗事件,其中最著名的就是反应停事件。1953年,瑞士诺华制药的前身CIBA药厂在尝试开发抗生素时首次合成了沙利度胺。在后来的测试中发现,沙利度胺并没有抗生素活性,不过镇静作用不错。之后,西德的格兰泰集团也合成了沙利度胺,并发现它对中枢系统有镇静作用。于是在1957年,格兰泰集团打着“无任何毒副作用”的旗号向欧洲市场投放了这款镇静剂,其商品名就叫“反应停”。厂商声称此药可以治疗晨吐、恶心等妊娠反应,并且没有任何副作用,在当时可谓是孕妇的福音,引起了德国国内孕妇的疯狂抢购。


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当时销售的沙利度胺胶囊(图片来源:百度)

 

然而,1960年起,欧洲地区的新生儿畸形比率异常升高。这些畸形婴儿没有臂与腿,或是手和脚连在身体,如同海豹的肢体,因此被称作“海豹畸形儿”。

 

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“海豹”畸形婴儿 (图片来源:百度)

 

1961年,澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德提出反应停是婴儿畸形的元凶,至此,格兰泰集团开始召回沙利度胺,这种药物也退出了历史的舞台,但是它所造成的危害却无法忽视。一篇发表在1988年的论文统计了因沙利度胺产生畸形的婴儿,仅在德国就有3049例,而全世界范围,大约有1万多例婴儿受到了沙利度胺的影响致畸或死亡。

 

不过,实际上,沙利度胺的致畸性其实来自于手性化合物的性质差异。沙利度胺是典型的手性化合物,同时还是外消旋混合物,即左旋异构体和与之对应的右旋异构体的等量混合物。沙利度胺的左旋异构体与右旋异构体具有截然不同的两种作用,其中的右旋异构体有中枢镇静作用,而左旋异构体则由于妨碍了孕妇对胎儿的血液供应而具有强烈的致畸性。当时孕妇服用的反应停为沙利度胺的对映异构体混合物。一般药物纯度至少要求达到98%,既然沙利度胺是外消旋混合物,也就说明当时的反应停中有着近50%的“杂质”,这当然是致命的问题。

 

随着人们对手性化合物的性质差异的重要性的认识加深,1992年美国食品与药物监管局(FDA)的药物评价与研发中心(CDER)公布了光学活性药物的发展纲要。此项政策要求药物发展商在新药的使用说明中必须明确量化每一种对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种对映异构体有明显的药效和毒理作用差异时,必须以光学纯的药品形式上市。FDA的决定大大促进了手性化合物的研制与开发,使得世界药物市场中的药物销售类型发生了巨大变化,手性化合物的销售额正以迅猛的势头不断增长。根据文汇报的报道,中国创新药物已走到面临突破的重要关口,手性化合物或是风口。


在手性化合物的开发蓬勃发展的今天,如何才能让手性化合物在中国更好的获得专利保护呢?这里,通过我在日常工作中接触过的几个中国专利申请,对中国专利实践中手性化合物专利的新颖性和创造性判断的一般方法进行简单的概括:


新颖性判断:如果现有技术中已公开了某种化合物的外消旋物,而该化合物仅有一个手性中心,则其外消旋物只是一对对映体的等摩尔混合物。一般来说,本领域技术人员根据常规技术手段必然能够拆分得到其中的R-异构体和S-异构体。此时,推定该化合物包含的一对对映异构体已经公开,除非申请人能够证明本领域技术人员根据现有技术无法拆分得到其中的对映体才能认可其新颖性。

 

例1:中国专利申请CN102491956A涉及“左旋盐酸司他斯汀及其制备方法”,其权利要求1如下所示:

1、如式I所示化合物左旋盐酸司他斯汀,或其可药用的盐,


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式I。

 

审查员在实质审查过程中以对比文件1(CN101486687A)公开了盐酸司他斯汀的外消旋体而质疑权利要求1的新颖性。然而,目前公开的文献中未见将盐酸司他斯汀拆分成异构体的报道,申请人一并附上使用常规方法拆分盐酸司他斯汀的试验及结果,表明化学拆分法(手性试剂)、柱层析法、酶解法、晶种结晶法均不能将司他斯汀拆分开,主要原因是其分子结构中可用来拆分的N原子的位置离手性中心碳原子较远(间隔了3个碳原子和1个氧原子,共4个原子)。而通常当间隔为1-2个原子时拆分是比较容易的。审查员最终接受了申请人关于权利要求1具备新颖性的意见陈述,该专利申请(CN102491956A)最终也获得授权。


例2:中国专利申请(CN104892525A)涉及“LSD1的基于芳基环丙胺的脱甲基酶抑制剂及其医疗用途”,其权利要求2如下所示:


“2、一种化合物,其是(-)(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)环丙胺。”


审查员在实质审查过程中指出:权利要求2要求保护化合物(-)(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)环丙胺。根据说明书第[0017段]的记载,(-)异构体的绝对构型为(1R,2S)。对比文件1(WO2010043721A1,2010.04.22)公开了化合物(反式)-2-[4-(苯甲氧基)苯基]环丙胺(参见对比文件1说明书第86页第2段):图片8.gif。同时对比文件1还公开了其实施例所合成的所有物质均为两种构型(1R,2S)和(1S,2R)的混合物(参见对比文件1说明书第84页第21-22行)。即对比文件1公开了(反式)-2-[4-(苯甲氧基)苯基]环丙胺的外消旋体。一般来说,本领域技术人员根据常规技术手段必然能够拆分得到其中的两种异构体。因此,推定对比文件1公开的上述物质包含的一对对映异构体已被公开。


申请人在意见陈述书中进行了如下陈述:专利法中最基本和广为熟知的原理是,更概括(上位)的公开无法破坏涉及具体(下位)实施方式的权利要求的新颖性。这个原理直接适用于本申请的情况:其中,权利要求2涉及具体的对映异构体,而对比文件1仅仅提供了相应的外消旋体的更加一般性的公开。因此,对比文件1无法破坏权利要求2所要求保护的技术方案的新颖性。因此,权利要求2(其涉及具体的对映异构体(-)(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)环丙胺)相对于对比文件1相应的外消旋体的更加一般性的公开具备专利法第22条第2款规定的新颖性。然而,在之后的审查过程中,审查员并没有接受申请人关于权利要求2具备新颖性的意见陈述。


可见,在中国专利审查实践中,要么申请人提取分离得到的化合物具有两个以上的手性中心,要么该化合物仅有一个手性中心但能够证明通过本领域的常规技术手段无法对该化合物进行拆分,未发现单一的左旋化合物和右旋化合物,否则将难以证明该左旋或右旋化合物的新颖性。

 

创造性判断:对于含有单一手性中心的手性化合物的专利审查,如果现有技术中已公开了该手性化合物的外消旋体,则中国审查员通常会质疑具体的对映异构体的新颖性,除非申请人能够提供证据证明利用本领域的常规技术手段(例如化学拆分法、酶解法、晶种结晶法和柱层析法)无法拆分得到所要求保护的具体的单一对映异构体。在得出权利要求所要求保护的手性化合物相对于对比文件不具备新颖性的结论下,中国审查员通常不会继续考察其创造性。手性化合物的创造性判断的主要标准在于是否展示化合物的预料不到的技术效果。例如:某一种对映异构体的活性出乎预料的好,表现出显著性的差异;某一种对映异构体与其外消旋混合物活性相当,但毒性却非常低;某一种对映异构体展现出与其外消旋混合物完全不同的生物活性;等。


结束语:


瑞典皇家科学院于2001年10月10日宣布,将2001年诺贝尔化学奖奖金的一半授予美国科学家威廉·诺尔斯与日本科学家野依良治,以表彰他们在“手性催化氢化反应”领域所作出的贡献;奖金另一半授予美国科学家巴里·夏普莱斯,以表彰他在“手性催化氧化反应”领域所取得的成就。


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威廉·诺尔斯           野依良治          巴里·夏普莱斯

(图片来源:百度)

 

可见手性化合物的合成在化学和医药领域越来越受到重视。随着手性化合物合成的蓬勃发展,手性化合物的专利保护势必会引起专利保护领域的更多重视,对于我们从业人员来说这也是需要好好把握与迎接的契机和挑战。

 

 

参考文献:

郑希元, 陈知宇. 浅析手性化合物新颖性判断标准的中欧差异[J]. 专利代理. 2018, 02: 52-58;

王健, 温国永, 龙巧云. 关于手性化合物专利申请新颖性和创造性的发明专利审查[J]. 中国发明与专利. 2016, 6, 84-87

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关键词: 专利
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